INMUNOSUPRESORES, TOLERÓGENOS E INMUNOESTIMULANTES

LA RESPUESTA INMUNE

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.
Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad.

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales:

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.
2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.
3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento.
4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).
5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.

Inmunoterapia de mantenimiento
La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T. Los glucocorticoides, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimús, el micofenolato, el sirolimús, el belatacept y varios mAb y anticuerpos policlonales son todos aprobados para su uso en el trasplante.

Glucocorticoides
La introducción de glucocorticoides como fármacos inmunosupresores en la década de 1960 desempeñó un papel clave en posibilitar el trasplante de órganos. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

Tacrolimús
El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.

Ciclosporina
La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina. 

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús
El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus.

Mecanismo de acción:

El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T. Al igual que la ciclosporina y el tacrolimús, la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12.

ADME: 

Después de la administración oral, el sirolimús se absorbe rápidamente y alcanza una alta concentración sanguínea dentro de 1 h posterior a una dosis única en sujetos sanos y dentro de las 2 h después de
dosis orales múltiples en pacientes con trasplante renal. La disponibilidad sistémica es de alrededor del 15% y las concentraciones sanguíneas son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m2 .

Everolimús
El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. La principal diferencia es una t1/2 más corta y por tanto un tiempo menor para alcanzar las concentraciones en equilibrio del fármaco.

Azatioprina
La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas.

Fingolimod
El fingolimod es el primer agente en una nueva clase de moléculas pequeñas, agonistas S1P-R. Este profármaco S1P-R reduce la recirculación de los linfocitos procedentes del sistema linfático hacia la sangre y los tejidos periféricos, eliminando los linfocitos de las lesiones inflamatorias y trasplante de órganos.

Anticuerpos de inmunosupresión y proteína del receptor de fusión
Los policlonales y mAb contra los antígenos de superficie de los linfocitos son ampliamente utilizados para la prevención y el tratamiento del rechazo del trasplante de órganos. Los antisueros policlonales se generan mediante inyecciones repetidas de timocitos humanos (ATG) o contra linfocitos (ALG) en animales y purificando después la fracción de inmunoglobulina del suero.

Globulina antitimocito
La globulina antitimocítica es una globulina gamma purificada a partir del suero de conejos con timocitos humanos inmunizado. Se comercializa como un producto estéril liofilizado para administración intravenosa después de la reconstitución con agua estéril. El ATG es una de las muchas preparaciones de globulina inmune utilizadas terapéuticamente, para la inmunización pasiva general.

Anticuerpos monoclonales

Inmunoterapia y la naturaleza de la coestimulación y la inhibición:

Múltiples moléculas coestimuladoras e inhibidoras interactúan para regular las respuestas de las células T. La activación de la inmunización requiere dos señales que emanan de la interacción de proteínas de membrana en APC y células T. Un número creciente de anticuerpos dirigidos a estas proteínas que interactúan permite la interrupción de la activación inmune para producir un estado de supresión inmune.

Anticuerpos monoclonales anti-CD3
El CD3 es un componente del complejo de TCR en la superficie de los linfocitos T humanos. Los anticuerpos dirigidos a la cadena ε de CD3 se han usado con considerable eficacia en el trasplante humano. El anticuerpo anti-CD3 es monoclonal y se dirige a la cadena CD3 del TCR, induciendo su endocitosis y la inactivación y eliminación de células T a través de la fagocitosis.

Anticuerpos antirreceptores de IL-2 (anti-CD25)
El daclizumab es un mAb quimérico de IgG1 humana/región que determina la complementariedad, de origen murino humanizado. El basiliximab es un mAb quimérico murino humano. Ambos tienen licencia para su uso conjuntamente con la ciclosporina y los corticosteroides para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes que reciben trasplantes  renales.

Belatacept, una proteína de fusión
El belatacept es una proteína de fusión compuesta de un fragmento Fc modificado de una inmunoglobulina humana unida al dominio extracelular del CTLA4 (CD152) que está presente en las células T. Esta segunda generación de CTLA4-Ig tiene dos sustituciones de aminoácidos, aumento de su afinidad por CD80 (dos veces) y CD86 (cuatro veces), produciendo un aumento de 10 veces en la potencia in vitro en comparación con CTLA4-Ig.

Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes

La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes. Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra, consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).

Inhibición de antígeno asociado a la función linfocítica

El efalizumab es un mAb de IgG1 humanizado dirigido a la cadena CD11a de LFA-1. Se une a LFA-1 en los linfocitos y evita la interacción de LFA-1 con la molécula de adherencia intercelular (ICAM), inhibiendo de este modo la adherencia, el transporte y la activación de los linfocitos T. El efalizumab fue aprobado para su uso en pacientes con psoriasis, pero ha sido retirado del mercado debido a leucoencefalopatía progresiva multifocal. 

El alefacept es una proteína de fusión LFA-3-IgG1 humana. La porción de LFA-3 de alefacept se une a CD2 en los linfocitos T, bloqueando la interacción entre LFA-3 y CD2 e interfiriendo con la activación de los linfocitos T. El alefacept está aprobado para su uso en la psoriasis. El tratamiento con alefacept ha demostrado que produce una reducción en los linfocitos T dependiente de la dosis, efectores de memoria (CD45, RO+ ) pero no en los linfocitos no sensibilizados (CD45, RA+ ).

Tolerancia
La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno.

Antígenos
Los antígenos específicos inducen tolerancia inmunológica en modelos preclínicos de diabetes mellitus, artritis y esclerosis múltiple. Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que pueden inhibir selectivamente las respuestas inmunes a antígenos específicos sin terapias inmunosupresoras asociadas a toxicidad.

Inmunoterapia para la esclerosis múltiple

Características clínicas

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de la materia blanca del CNS mediada genéticamente, caracterizada por infiltración de células mononucleares en la materia blanca con la relativa desmielinización y la pérdida axonal. Los infiltrados meníngeos densos se encuentran en los espacios subaracnoideos de los pacientes, y estos infiltrados están íntimamente asociados con desmielinización subpial, daño neuronal y neurítico, la pérdida de oligodendrocitos, atrofia cortical y la activación del parénquima microglial en las capas corticales externas.