FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DEL CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

HEMATOPOYESIS

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis. La corrección terapéutica de un estado de deficiencia específico
depende del diagnóstico preciso del estado anémico y del conocimiento sobre la dosis correcta, el uso de estos agentes en las combinaciones apropiadas y la respuesta esperada.

FISIOLOGÍA DEL FACTOR DEL CRECIMIENTO 

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por varias células de la médula ósea y tejidos periféricos. Son activos en concentraciones muy bajas y por lo general afectan a más de un linaje celular comprometido. La mayoría interactúa de forma sinérgica con otros factores y estimula la producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado creación de redes. Los factores de crecimiento de manera habitual ejercen acciones en varios puntos en los procesos de proliferación y diferenciación celular y en la función celular madura.

FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina
La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina.

La eritropoyetina se expresa principalmente en las células intersticiales peritubulares del riñón. La eritropoyetina contiene 193 aminoácidos, de los cuales los primeros 27 se escinden durante la secreción. La hormona final está fuertemente glucosilada y tiene una masa molecular de aproximadamente 30 kDa. Después de la secreción, la eritropoyetina se une a un receptor en la superficie de progenitores eritroides comprometidos en la médula y se internaliza.

Preparaciones
Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t1/2 de 4-8 h. Sin embargo, el efecto sobre los progenitores de médula dura mucho más, y una dosificación semanal puede ser suficiente para lograr una respuesta adecuada. 

Anemia de insuficiencia renal crónica. Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro.

Anemia en pacientes con sida. La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina. Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina. Sin embargo, un análisis más reciente de la terapia con eritropoyetina en pacientes con infección por HIV no apoyó su uso rutinario.

Anemias relacionadas con el cáncer. La terapia con epoyetina alfa, 150 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas.

FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF) (véase tabla 41-1), aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis. La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno.

Agonistas del receptor de trombopoyetina
Trombopoyetina
La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante.

DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS HIPOCRÓMICAS

Biodisponibilidad del hierro
El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de alta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en la absorción de hierro. Los humanos, sin embargo, parecen ser una excepción. Aunque la ingesta total de hierro elemental en humanos suele exceder los requisitos, la biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada.

Metabolismo del hierro
El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear.

Tratamiento de la deficiencia de hierro
Principios terapéuticos generales
La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea.

Terapia con hierro por vía oral

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.

Terapia con hierro parenteral

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.

COBRE, PIRIDOXINA Y RIBOFLAVINA

Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. La transferencia de cobre a cuproenzimas  nacientes se realiza mediante actividades individuales o colectivas de ATPasas tipo A, ATP7A y ATP7B, que se expresan en todos los

tejidos. En los mamíferos, el hígado es el órgano más responsable del almacenamiento, la distribución y la excreción del cobre. Las mutaciones en ATP7A o ATP7B que interfieren con esta función se han encontrado responsables de la enfermedad de Wilson o el síndrome de Menkes (síndrome de pelo acerado), respectivamente, que pueden provocar una insuficiencia hepática que llegue a ser mortal. 

Piridoxina
Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa.

Riboflavina
La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

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