ESTRÓGENOS, PROGESTINAS Y TRACTO REPRODUCTOR FEMENINO

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas. En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicas, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides.

ESTRÓGENOS

Química y síntesis

Química:

Muchos compuestos esteroideos y no esteroideos, algunos de los cuales se muestran en la tabla 44-1 y en la figura 44-1, poseen actividad estrogénica. Los estrógenos interactúan con dos receptores de la superfamilia de receptores nucleares, denominados ERα y ERβ. El estrógeno natural más potente en humanos para las acciones mediadas por ERα como ERβ, es 17β estradiol, seguido por estrona y estriol. Cada uno contiene un anillo fenólico A, con un grupo hidroxilo en el carbono 3, y un β-OH o cetona, en la posición 17 del anillo D.

BIOSÍNTESIS

Los estrógenos esteroideos se originan de la androstenediona o la testosterona por la aromatización del anillo A. La reacción es catalizada por la aromatasa (CYP19), que utiliza NADPH y oxígeno molecular como cosustratos. También es esencial una flavoproteína omnipresente, NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas están localizadas en el retículo endoplasmático de células de la granulosa ovárica; en células testiculares de Sertoli y Leydig, en estroma adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, en blastocistos de preimplantación, huesos, diversas regiones cerebrales y en muchos otros tejidos.

ACCIONES FISIOLÓGICAS

Acciones de desarrollo

Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias. Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos. También contribuyen a moldear los contornos del cuerpo, dar forma al esqueleto y provocar el crecimiento puberal de los huesos largos y el cierre epifisiario. El crecimiento del vello axilar y púbico; la pigmentación de la región genital y la pigmentación regional de los pezones y las areolas, que ocurren después del primer trimestre del embarazo, también son acciones estrogénicas. Los andrógenos también pueden desempeñar un papel secundario en el desarrollo sexual femenino.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. Un oscilador neuronal, o “reloj”, se dispara en el hipotálamo a intervalos que coinciden con descargas de GnRH liberada en la vasculatura portal hipotalámica-hipofisiaria (capítulo 42). GnRH interactúa con su receptor análogo, en gonadotropos hipofisiarios causando la liberación de LH y FSH. La frecuencia de los pulsos de GnRH, que varía en las diferentes fases del ciclo menstrual, controla la síntesis relativa de las subunidades β, en particular de FSH y LH.

EFECTOS DE LOS ESTEROIDES GONADALES CÍCLICOS, EN EL TRACTO REPRODUCTIVO

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos correspondientes en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, estos cambios preparan al útero para la implantación, y el momento adecua[1]do de los cambios en estos tejidos, es esencial para el embarazo. Si no ocurre el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual.

El útero está compuesto de endometrio y miometrio. El endometrio contiene un epitelio que recubre la cavidad uterina y un estroma subyacente; el miometrio es el componente del músculo liso responsable de las contracciones uterinas. Estas capas de células, las trompas de Falopio, el cuello uterino y la vagina presentan un conjunto característico de respuestas, tanto a los estrógenos como a las progestinas. Los cambios, característicos, asociados con la menstruación ocurren, principalmente, en el endometrio.

EFECTOS METABÓLICOS

Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas en humanos y animales. Muchos tejidos no reproductivos, incluyendo huesos, endotelio vascular, hígado, CNS, sistema inmune, tracto gastrointestinal y corazón, expresan bajos niveles de ambos ER, y la relación de ERα a ERβ varía de manera específica, de acuerdo con el tipo de célula. Los efectos de los estrógenos en determinados aspectos del metabolismo de los minerales, los lípidos, los carbohidratos y las proteínas, son de especial importancia para entender sus acciones farmacológicas.

RECEPTORES DE ESTRÓGENOS

Los estrógenos ejercen sus efectos mediante la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Los dos genes ER se encuentran en cromosomas separados: ESR1 codifica ERα y ESR2 codifica ERβ. Ambos ER son factores de transcripción nuclear dependientes de estrógenos que tienen diferentes distribuciones tisulares y efectos reguladores transcripcionales, en una gran cantidad de genes blanco. ERα y ERβ existen como múltiples isoformas de ARNm debido al uso diferencial del promotor y a uniones alternativas. Los dos ER humanos son 44% idénticos en la secuencia general de aminoácidos y comparten la estructura de dominio común a los miembros de esta familia. Existen diferencias significativas entre las dos isoformas receptoras, en los dominios de unión al ligando y en ambos dominios de transactivación. El ERβ humano no parece contener un dominio AF-1 funcional. Los receptores parecen tener diferentes funciones biológicas y responden, de manera diferente, a varios compuestos estrogénicos. Sin embargo, su alta homología en los dominios de unión al ADN sugiere que ambos receptores reconocen secuencias de ADN similares y, por tanto, regulan muchos de los genes blanco.

FARMACOLOGÍA

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

Varios estrógenos están disponibles para administración oral, parenteral, transdérmica, o tópica. Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, generalmente, la absorción es buena, con la preparación adecuada. Los ésteres con base acuosa o en aceite de estradiol, están disponibles para inyección intramuscular, con un rango de frecuencia que varía desde una vez a la semana, hasta una vez al mes. Los estrógenos conjugados están disponibles para la administración intravenosa o intramuscular. Los parches transdérmicos, que se cambian una o dos veces a la semana, administran estradiol de forma continua, a través de la piel. Las preparaciones están disponibles para uso tópico en la vagina o para aplicar sobre la piel. Para muchos usos terapéuticos, las preparaciones de estrógenos están disponibles en combinación con un progestágeno. Todos los estrógenos están etiquetados con declaraciones de precaución que recomiendan la prescripción de la dosis efectiva más baja y durante el tiempo más breve, compatible con los objetivos y riesgos del tratamiento para cada paciente en particular.

MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES DE ESTRÓGENO Y ANTIESTRÓGENOS

Alterando la conformación de los dos ER diferentes, y por tanto, cambiando las interacciones con coactivadores y correpresores, en un contexto célular y específico de un promotor, los ligandos pueden tener un amplio espectro de actividades que van desde las puramente antiestrogénicas en todos los tejidos; parcialmente estrogénicas en algunos tejidos, con actividades antiestrogénicas; o sin ninguna actividad en otros tejidos a actividades puramente estrogénicas en todos los tejidos. La elucidación de estos conceptos ha sido un gran avance en la farmacología de estrógenos y debería permitir el diseño racional de fármacos, con patrones selectivos de actividad estrogénica.

ANTIESTRÓGENOS: CLOMIFENO Y FULVESTRANT

Los compuestos antiestrógenos se distinguen de los SERM en que son antagonistas puros, en todos los tejidos estudiados. El clomifeno está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres anovulatorias, y el fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres con progresión de la enfermedad después del tamoxifeno.

Raloxifeno: El raloxifeno es un agonista de los estrógenos en los huesos, donde ejerce un efecto antirreabsortivo. El fármaco también actúa como un agonista de estrógenos para reducir el colesterol total y el LDL, pero no aumenta el HDL ni normaliza el PAI-1 en mujeres posmenopáusicas.

Fulvestrant: El fulvestrant es un antiestrógeno. En ensayos clínicos, es eficaz en el tratamiento de cánceres de mama resistentes al tamoxifeno. El fulvestrant se une a ERα y ERβ con alta afinidad comparable al estradiol, pero reprime la transactivación.

Clomifeno: El clomifeno aumenta la secreción de gonadotropina y estimula la ovulación. Aumenta la amplitud de los pulsos LH y FSH sin cambiar la frecuencia del pulso. Esto sugiere que el fármaco actúa ampliamente a nivel de la hipófisis para bloquear las acciones inhibidoras del estrógeno sobre la liberación de gonadotropinas provenientes de la glándula o de alguna manera causa que el hipotálamo libere mayores cantidades de GnRH por pulso.

ACCIONES FISIOLÓGICAS

Acciones neuroendocrinas

La progesterona, producida en la fase lútea del ciclo, tiene varios efectos fisiológicos incluida la disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH. Esta disminución, mediada por la progesterona en la frecuencia del pulso GnRH, es crítica en cuanto a suprimir la liberación de gonadotropinas y restablecer el eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal para la transición de la fase lútea a la folicular. Además, la supresión de GnRH es el principal mecanismo de acción de los anticonceptivos que contienen progestina.

ANTIPROGESTINAS Y MODULADORES DE RECEPTORES DE PROGESTERONA

El primer informe de una antiprogestina, RU 38486 denominado RU-486 o mifepristona, apareció en 1981; este medicamento está disponible para la interrupción del embarazo. En 2010, la FDA aprobó el acetato de ulipristal, un agonista parcial de los receptores de progesterona, para la anticoncepción de emergencia. Las antiprogestinas también tienen otras aplicaciones potenciales, que incluyen la prevención de la concepción; la inducción del parto y el tratamiento de los leiomiomas uterinos, la endometriosis, los meningiomas y el cáncer de mama.

MIFEPRISTONA

Química:

La mifepristona es un derivado de la 19-norprogestina noretindrona que contiene un sustituyente dimetilaminofenol en la posición 11β. Compite de manera efectiva tanto con la progesterona como con los glucocorticoides por la unión a sus respectivos receptores. La mifepristona se considera un PRM debido a su actividad dependiente del contexto. Otra antiprogestina estudiada con amplitud es la onapristona, que es similar en estructura a la mifepristona, pero contiene un sustituyente metilo en la orientación 13α en lugar de 13β. Los PRM más selectivos, como el asoprisnil, se están estudiando experimentalmente.

INDUCCIÓN DE LA MADURACIÓN SEXUAL

Tratamiento con estrógenos en la carencia del desarrollo ovárico

En varias afecciones (p. ej., el síndrome de Turner), los ovarios no se desarrollan y la pubertad no se produce. La terapia con estrógenos, en el momento apropiado, replica los eventos de la pubertad, y los andrógenos o la hormona del crecimiento, se pueden usar en concomitancia para promover el crecimiento normal. Aunque los estrógenos y los andrógenos promueven el crecimiento óseo, también aceleran la fusión epifisiaria, y su uso prematuro puede dar como resultado una altura final más corta.

CLOMIFENO

El citrato de clomifeno fue revisado previamente en este capítulo. Un régimen típico suele ser de 50 mg/día, vía oral, durante 5 días consecutivos, comenzando entre los días 2 y 5 del ciclo, en mujeres que tienen sangra[1]do uterino espontáneo, o después de una hemorragia inducida por la abstinencia de progesterona, en mujeres que no lo hacen. Si este régimen no induce la ovulación, la dosis de clomifeno se aumenta primero a un máximo de 100 mg/día −aprobado por la FDA−, y posiblemente a niveles más altos de 150 o 200 mg/día. Aunque el clomifeno es eficaz en 75% de las mujeres para inducir la ovulación, sólo se produce un embarazo exitoso en 40-50% de las que ovulan.

GONADOTROPINAS

Las preparaciones de gonadotropinas, disponibles para uso clínico, se detallan en el capítulo 42. Las gonadotropinas están indicadas para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con hipogonadismo hipogonadotrópico secundario a la disfunción hipotalámica o hipofisiaria. Las gonadotropinas también se utilizan para inducir la ovulación en mujeres con PCOS que no responden a clomifeno.