ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH

CONCEPTOS PRINCIPALES

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Las características únicas de esta clase de fármacos incluyen la necesidad de una administración de por vida para controlar la replicación del virus y la posibilidad de una rápida aparición de resistencia permanente a los medicamentos, si estos agentes no se usan adecuadamente.

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos. La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección.

Estructura del virus:
El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad:
La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores). Como resultado de las nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las células blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH disminuye a un estado casi estable.

Principios de la quimioterapia para VIH:
El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+. El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento.

Fármacos utilizados para el tratamiento

Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa.

Visión general:
La polimerasa del DNA dependiente de RNA codificada por el VIH, también llamada transcriptasa inversa, convierte el RNA viral en DNA proviral, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula huésped. Los inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos/nucleótidos o inhibidores no nucleósidos. 

Zidovudina

La zidovudina es un análogo sintético de la timidina con potente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, incluidos VIH-1,VIH-2 y HTLV I y II. La zidovudina es activa en líneas celulares linfoblásticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células ya infectadas con VIH. La zidovudina parece ser más activa en los linfocitos activados que en los de reposo porque la enzima fosforilante, la timidina cinasa, es específica de la fase S. 

Estavudina

La estavudina es un análogo sintético de la timidina que está activo in vitro contra el VIH-1 y el VIH-2. La estavudina está aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos. Este medicamento ya no se prescribe de manera amplia debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad.

Lamivudina

La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la citidina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. La lamivudina está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses o más. La lamivudina ha sido eficaz en combinación con otros fármacos antirretrovirales tanto en pacientes no tratados previamente como en pacientes con
experiencia y es un componente común de la terapia, dada su seguridad, conveniencia y eficacia. La lamivudina también está aprobada para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Abacavir

El abacavir, un análogo purínico sintético, está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales. El abacavir está disponible en una coformulación con la zidovudina y la lamivudina para la dosificación dos veces al día y en una coformulación con lamivudina, o lamivudina y dolutegravir, para la administración una vez al día. El abacavir está aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más, con dosificación en este último en función del peso corporal.

Tenofovir

El tenofovir es un derivado de 5’-AMP que carece de un anillo completo de ribosa; es el único análogo de nucleótido actualmente comercializado para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir está disponible en forma de disoproxilo o alanfenamida, que mejoran sustancialmente la absorción oral. El tenofovir es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El TDF está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años en combinación con otros agentes antirretrovirales y para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y niños mayores de 12 años.

Emtricitabina

La emtricitabina es un análogo de citidina químicamente relacionado con lamivudina y comparte muchas de sus propiedades. La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El medicamento está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en combinación con otros agentes antirretrovirales, y está disponible en forma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, elvitegravir y cobicistat. La emtricitabina está también aprobada para la profilaxis de preexposición al VIH (en combinación con tenofovir) en adultos con alto riesgo de contraer la infección.

Didanosina

La didanosina (2’,3’-didesoxiinosina) es un análogo nucleósido de la purina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el HTLV-1. El medicamento está aprobado por la FDA para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales. La didanosina ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Visión general:
Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo. Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2.

Nevirapina
La nevirapina, una dipiridodiazapinona, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1. El medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación con otros agentes antirretrovirales. La nevirapina está aprobada para su uso en bebés y niños de 15 días o más, con dosificación basada en el área de la superficie corporal. La dosis única de nevirapina se utilizó ampliamente en mujeres embarazadas infectadas por VIH para prevenir la
transmisión de madre a hijo, pero esta práctica está disminuyendo a medida que más mujeres embarazadas infectadas por el VIH reciben regímenes antirretrovirales multifármacos permanentes.

Efavirenz
El efavirenz es un NNRTI con actividad potente contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. El efavirenz se ha usado de manera amplia debido a su conveniencia, eficacia y tolerabilidad a largo plazo. Especialmente popular es la coformulación de una sola dosis de efavirenz, TDF y emtricitabina. El efavirenz más dos NRTI fue un régimen preferido para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo, pero está siendo reemplazado en muchas partes del mundo por regímenes con mejor tolerabilidad. Una dosis diaria de 400 mg de efavirenz puede ser al igual de eficaz y mejor tolerada que la dosis estándar de 600 mg.

Rilpivirina
La rilpivirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1; la tabla 64-3 presenta algunos de los valores farmacocinéticos del fármaco. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido. La rilpivirina tiene el mejor perfil de efectos secundarios de los NNRTI disponibles y tiene pocos efectos secundarios o ninguno en comparación con efavirenz. La rilpivirina conserva la eficacia contra muchas cepas de VIH que son resistentes a efavirenz y otros NNRTI.

Etravirina
La etravirina, una diarilpirimidina, es un NNRTI que es activo contra el VIH-1. El fármaco es único en su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa que es resistente a otros NNRTI. La etravirina parece tener flexibilidad conformacional y posicional en el sitio de unión a NNRTI que le permite inhibir la función de la transcriptasa inversa del VIH-1 en presencia de mutaciones usuales de resistencia a NNRTI. La etravirina está aprobada para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y en niños de 6 años o más con cepas virales resistentes a otro NNRTI. Los pacientes con experiencia en NNRTI no deben recibir etravirina más NRTI solo.

Delavirdina
La delavirdina, una bisheteroarilpiperazina, es un NNRTI que inhibe selectivamente el VIH-1. Este agente comparte mutaciones de resistencia con efavirenz y nevirapina.

Inhibidores de la proteasa del VIH

Visión general:
Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus. Esta proteasa es un homodímero que consiste en dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis.

Saquinavir
El saquinavir es una hidroxietilamina peptidomimética que inhibe la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2. Una característica de los PI del VIH es que para que ocurra la resistencia de alto nivel requiere la acumulación de mutaciones de resistencia múltiple. El medicamento está disponible como una cápsula de gelatina dura. Cuando se combina con ritonavir y análogos de nucleósidos, el saquinavir produce reducciones de la carga viral comparables con las de otros regímenes de PI del VIH.

Ritonavir
El ritonavir es un PI de VIH peptidomimética diseñado para complementar el eje de simetría C2 del sitio activo de la enzima. El ritonavir es activo tanto contra VIH-1 como contra VIH-2 (quizás un poco menos activo contra VIH-2). Se usa principalmente como potenciador farmacocinético (inhibidor de CYP3A4); las dosis bajas usadas para este propósito no son conocidas por inducir mutaciones de resistencia a ritonavir. El medicamento se usa con poca frecuencia como el único PI en los regímenes de combinación debido a la toxicidad GI.

Fosamprenavir
El fosamprenavir es un profármaco fosfonooxi del amprenavir que ha aumentado la solubilidad en agua y mejorado la biodisponibilidad oral. El fosamprenavir es tan eficaz, y en general se tolera mejor que el amprenavir, y como resultado, el amprenavir ya no se comercializa. El medicamento es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. El fosamprenavir tiene un beneficio virológico a largo plazo en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que han recibido tratamiento, con o sin ritonavir, en combinación con análogos de nucleósidos.

Lopinavir
El lopinavir es estructuralmente similar al ritonavir pero es de tres a 10 veces más potente contra el VIH-1. Este agente es activo contra VIH-1 y VIH-2. El lopinavir está disponible sólo en coformulación con dosis bajas de ritonavir utilizado como inhibidor de CYP3A4. El lopinavir tiene una actividad antirretroviral comparable a la de otros PI potentes contra el VIH y mejor que la del nelfinavir. El lopinavir también tiene una actividad antirretroviral considerable y sostenida en pacientes que han fallado a regímenes previos que contienen.

Atazanavir
El atazanavir es un PI azapéptido que es activo tanto contra el VIH-1 como contra el VIH-2. Una coformulación con cobicistat (EVOTAZ) también está disponible.

Nelfinavir
El nelfinavir es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. El nelfinavir está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La supresión virológica a largo plazo con regímenes de combinación basados
en nelfinavir es inferior, de manera significativa, a los regímenes basados en lopinavir/ritonavir, atazanavir o efavirenz. El nelfinavir se usa raramente debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados y más eficaces.

Inhibidores de entrada

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen diferentes mecanismos de acción. La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las
interacciones gp41 y CD4. El maraviroc es un antagonista del receptor de quimiocinas y se une al receptor CCR5 de la célula huésped para bloquear la unión de gp120 viral.

Maraviroc
El maraviroc bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta exterior del VIH al receptor de quimiocina CCR5. El maraviroc está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH que tienen evidencia inicial de virus predominantemente CCR5-trópico. El medicamento no tiene actividad contra virus que son CXCR4-trópico o dual-trópico. El maraviroc conserva la actividad contra los virus
que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases debido a su mecanismo de acción único. El VIH puede desarrollar resistencia a este medicamento a través de dos vías distintas.

Enfuvirtida
La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que no es activo contra el VIH-2, pero es ampliamente efectivo contra distintas cepas del VIH-1. La enfuvirtida está aprobada por la FDA para su uso sólo en adultos con experiencia en el tratamiento y niños de más de 6 años de edad que tienen evidencia de replicación del VIH a pesar de la terapia antirretroviral en curso.