ANDRÓGENOS Y TRACTO REPRODUCTOR MASCULINO

TESTOSTERONA Y OTROS ANDRÓGENOS

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona por las vías que se muestran en la figura 45-1. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

Secreción y transporte de testosterona
La secreción de testosterona es mayor en hombres que en mujeres en casi todas las etapas de la vida, una diferencia que explica muchas de las otras disparidades existentes entre hombres y mujeres. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales comienzan a segregar testosterona, factor principal en la diferenciación sexual masculina, probablemente estimulada por la hCG de la placenta. Al comienzo del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, aproximadamente 250 ng/dL.

METABOLISMO DE LA TESTOSTERONA A LOS COMPUESTOS ACTIVOS E INACTIVOS

La testosterona tiene muchos efectos diferentes en los tejidos, tanto directamente como a través de su metabolismo a dihidrotestosterona y estradiol. La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de
testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona se une al AR con mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de manera más eficiente. Se han identificado dos formas de 5α-reductasa: tipo I, que se encuentra predominantemente en la piel, el hígado y el hueso no genitales; y tipo II, que se encuentra de manera primordial en el tejido urogenital en hombres y en la piel genital en hombres y mujeres.

EFECTOS FISIOLÓGICOS Y FARMACOLÓGICOS DE LOS ANDRÓGENOS

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona:

• unión directa al AR;
• conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se
• une al AR; y
• conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno.

Infancia
Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

Pubertad
La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros. El aumento de la secreción de testosterona en la circulación sistémica afecta a muchos tejidos simultáneamente, y los cambios en la mayoría de ellos ocurren gradualmente durante el curso de varios años.

Adultez
La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice.

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ANDRÓGENOS

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal
La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana. Se producen cambios similares si la testosterona se segrega normalmente, pero su acción se ve disminuida debido a una anomalía del AR o de la 5α-reductasa.
 
En las mujeres
La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

ANDRÓGENOS DISPONIBLES PARA USO TERAPÉUTICO:

Usos terapéuticos de los andrógenos

Hipogonadismo masculino
La mejor indicación establecida para la administración de andrógenos es la deficiencia de testosterona en los hombres. Cualquiera de las preparaciones de testosterona o ésteres de testosterona descritos se puede usar para tratar la deficiencia de testosterona.

Monitoreo de la eficacia
El objetivo de administrar testosterona a un hombre hipogonadal es imitar lo más posible la concentración sérica normal. Por tanto, la medición de la concentración sérica de testosterona durante el tratamiento es el aspecto más importante del monitoreo de la eficacia del tratamiento con testosterona. Con los geles de testosterona, la concentración sérica de testosterona es relativamente constante de una aplicación a la siguiente.

Hipogonadismo femenino
Existe poca información sobre si el aumento de las concentraciones séricas de testosterona de las mujeres cuyas concentraciones séricas de testosterona están por debajo de lo normal mejorará su libido, energía, masa muscular y fuerza, o la densidad mineral ósea. En un estudio de mujeres
con concentraciones séricas bajas de testosterona debido a panhipopituitarismo, aumentar la concentración de testosterona a normal se asoció con pequeños incrementos en la densidad mineral ósea, masa libre de grasa y función sexual en comparación con el placebo.

Antiandrógenos
Debido a que algunos efectos de los andrógenos son indeseables, al menos en ciertas circunstancias, los agentes se han desarrollado específicamente para inhibir la síntesis o los efectos de los andrógenos. Se ha encontrado de manera accidental que otros fármacos, que fueron desarrollados para diferentes propósitos, son antiandrógenos y ahora se usan intencionalmente para esta indicación. 

Inhibidores de la secreción de testosterona
Los análogos de la GnRH inhiben eficazmente la secreción de testosterona al inhibir la secreción de LH. Los análogos de GnRH, administrados de manera repetida, regulan negativamente el receptor de GnRH y están disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata. Algunos fármacos antimicóticos de la familia del imidazol, como el ketoconazol, inhiben los CYP y bloquean la síntesis de hormonas esteroideas, como la testosterona y el cortisol. Debido a que pueden inducir insuficiencia suprarrenal y se asocian con hepatotoxicidad, estos fármacos generalmente no se usan para inhibir la síntesis de andrógenos, pero a veces se emplean en casos de exceso de glucocorticoides.

Tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil
La función eréctil normal depende de una combinación de muchos factores, incluidos los visuales, psicológicos, hormonales y neurológicos, que actúan a través del mecanismo común de aumentar la síntesis de NO, por el endotelio vascular, en las arteriolas que irrigan los cuerpos cavernosos y en ellos mismos. El NO se difunde a las células musculares lisas adyacentes y causa la vasodilatación de las arteriolas y el aumento del cumplimiento del espacio cavernoso, lo que permite su congestión con sangre. Esta acumulación de sangre también restringe el flujo de salida al comprimir las venas contra la envoltura circundante (tunica albuginea). El resultado general es la erección del pene. La disfunción eréctil puede ser el resultado de causas psicológicas, hormonales y vasculares, incluido el daño al endotelio y los efectos secundarios de diversos fármacos, incluidos algunos que se utilizan en la terapia de la hipertensión; se asocia con una variedad de estados patológicos, incluida la diabetes.

Señalización y disfunción eréctiles
El óxido nítrico actúa mediante la unión y activación de sGC, que cataliza la producción de GMP cíclico a partir de GTP celular. El GMP cíclico es un segundo mensajero que activa la PKG, lo que lleva a la fosforilación de las proteínas contráctiles y los canales iónicos para disminuir la concentración de Ca++ intracelular, lo que produce relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos. PDE5 degrada el GMP cíclico; por tanto, la disfunción eréctil se puede mejorar con fármacos que retarden la degradación de GMP cíclico inhibiendo PDE5.

Inhibidores de PDE5
Los inhibidores disponibles de PDE5 incluyen sildenafil, vardenafil, taladafil y avanafil. Todos estos agentes compiten por la unión de GMP cíclico en el sitio de hidrólisis de GMP cíclico en PDE5. Los inhibidores de PDE5 también se usan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.