AGENTES ANTIVIRALES

PRINCIPIOS BÁSICOS

Los virus son parásitos intracelulares  obligados. La replicación viral depende de los  procesos de síntesis de la célula humana.

Los antivirales pueden tener actividad: A nivel de la entrada del virus a la célula; a nivel de la salida del virus a la célula; a nivel del interior de la célula.

Los inhibidores no selectivos de la  replicación viral pueden interferir con la  función celular del huésped y producir  toxicidad. La investigación farmacológica busca  compuestos químicos que inhiban funciones  especificas de los virus

• Selectividad
• Estabilidad in vivo
• Carencia de efectos tóxico

Pasos de la replicación viral

1. Unión del virus a la célula del huésped
2. Adsorción y penetración celular
3. Descubrimiento del ácido nucleico del virus
4. Síntesis temprana de proteínas regulatorias
5. Síntesis de RNA o DNA
6. Síntesis tardía de proteínas estructurales
7. Ensamblaje (maduración) de proteínas  estructurales
8. Liberación de partículas virales

Medicamentos usados para el tratamiento  de infecciones por virus del herpes simple  (HSV) y virus varicela zoster (VZV).

• ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)
• VALACICLOVIR (Oral)
• FAMCICLOVIR (Oral)
• PENCICLOVIR (Tópico)
• DOCOSANOL (Tópico)
• TRIFLURIDINA (Tópico)

Aciclovir

Uso oral, intravenoso y tópico. Actividad clínica contra: HSV-1; HSV-2; VZV. Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, y  HHV-6.

Mecanismo de acción:

Fosforilación en 3 pasos para su activación, timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial, selectividad para acumularse en células  infectadas, trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de  DNA viral.

Farmacocinética:

Biodisponibilidad oral es del 15 – 20%; no se modifica con la ingesta de alimentos; se da la eliminación por filtración glomerular y secreción  tubular; una distribución amplia en líquidos y tejidos y LCR alcanza concentraciones de 50% de la sérica.

Usos clínicos:

Herpes genital primario  y herpes genital recurrente: Se acorta el cuadro clínico, no cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias y disminuye la transmisión sexual.

Herpes labial: Mínimo efecto.

Varicela: Disminución en el número total de lesiones, menor duración de la enfermedad, se inicia Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción.

Zoster: Disminución en el número total de lesiones, menor duración de la enfermedad, se inicia Tx. dentro de las primeras 72 horas.

Uso parenteral: Encefalitis por herpes simple; Infección neonatal por VHS; Varicela o Zoster en huésped  inmunosuprimido; Herpes mucocutáneo en huésped  inmunocomprometido.

Mecanismos de resistencia:

• Alteración a nivel de la cinasa de timidina  viral
• Alteración a nivel de la polimerasa de DNA

Resistencia cruzada con:

• Valaciclovir
• Famciclovir
• Ganciclovir

Efectos adversos:

Generalmente es bien tolerado pero puede producir náusea, diarrea y cefalea. Administración intravenosa relacionada con  Nefropatía cristalina (Insuficiencia renal  reversible) y Toxicidad neurológica como temblores, delirio, convulsiones.

Cidofovir

El cidofovir es un análogo de nucleótido de citidina con actividad inhibitoria contra el herpes humano, el papiloma, el polioma, la viruela y los adenovirus.

Mecanismos de acción y resistencia:
El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. La resistencia al cidofovir en el CMV se debe a mutaciones en la DNA polimerasa viral. La resistencia de bajo nivel se desarrolla hasta en cerca de 30% de los pacientes con retinitis a los 3 meses de tratamiento. Los aislados de CMV, altamente resistentes al ganciclovir, que poseen mutaciones de DNA polimerasa y UL97 cinasa, son resistentes al cidofovir; el tratamiento previo con ganciclovir puede seleccionar la resistencia al cidofovir. Algunos aislados de CMV resistentes a foscarnet muestran resistencia cruzada a cidofovir, y se producen variantes resistentes a tres fármaco con mutaciones de DNA polimerasa.

ADME:
Este fármaco tiene una biodisponibilidad oral muy baja. La penetración en el CFS es baja. El gel tópico de cidofovir puede dar lugar a concentraciones plasmáticas bajas (<0.5 μg/mL) en pacientes con grandes lesiones mucocutáneas. El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina. El probenecid bloquea el transporte tubular de cidofovir y reduce la eliminación renal y la nefrotoxicidad asociada. La eliminación se relaciona linealmente con la eliminación de creatinina; la t1/2 aumenta a 32.5 h en pacientes con CAPD. La hemodiálisis elimina más de 50% de la dosis administrada.

Usos terapéuticos:
El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV. El cidofovir por vía intravenosa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resistente a aciclovir, la enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV.

Efectos secundarios:
La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. El probenecid oral concomitante y la pre-hidratación con solución salina reducen el riesgo de toxicidad renal; sin embargo, el probenecid altera la eliminación renal de muchos agentes, aunque no del cidofovir. 

Famciclovir y penciclovir
El famciclovir es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir y carece de actividad antiviral intrínseca. El penciclovir es un análogo nucleósido de guanina acíclico. El penciclovir es similar al aciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibidor del HBV.

Mecanismos de acción y resistencia:
El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK viral. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral.

ADME:
El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja (<5%). Por el contrario, el famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad ∼75%) y se convierte muy rápido en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción. 

Usos terapéuticos:

El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ. El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan
eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer episodio. En pacientes con HSV genital recurrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los síntomas en alrededor de 1 día.

Ganciclovir y valganciclovir
El ganciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es similar en estructura al aciclovir. El valganciclovir es el profármaco de éster l-valílico de ganciclovir. El ganciclovir tiene actividad inhibidora contra todos los herpes virus y es activo, en especial, contra el CMV.

Mecanismos de acción y resistencia:
El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Durante la infección por HSV es monofosforilado intracelularmente por la TK viral, y por una fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97, durante la infección por CMV.

ADME:
La biodisponibilidad oral del ganciclovir es baja, sólo de 6 a 9% después de la ingestión de alimentos. Por otro lado, las dosis orales del profármaco valganciclovir se absorben bien y se hidrolizan con rapidez a ganciclovir; por tanto, el valganciclovir proporciona una mayor biodisponibilidad del grupo vanciclovir, alrededor de 60%. El alimento aumenta aún más la biodisponibilidad de valganciclovir en cerca de 25%. Después de la administración intravenosa de ganciclovir, los niveles en el líquido vítreo son similares, o mayores, que los del plasma y disminuyen con una t1/2 de 23 a 26 h. 

Usos terapéuticos:
En la retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización en, aproximadamente, 85% de los pacientes. La reducción de la excreción viral suele ser evidente en 1 semana, y la mejoría del fondo de ojo se observa en 2 semanas.

Foscarnet

El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato inorgánico que es inhibidor de todos los herpes virus y HIV.

Mecanismos de acción y resistencia:
El foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del HIV. El fármaco bloquea de forma reversible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral, inhibe la escisión del pirofosfato de los trifosfatos desoxinucleótidos y por tanto inhibe el alargamiento de la cadena (trifosfato desoxinucleótido + DNAn → difosfato + DNAn+1).

ADME:
El foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y requiere grandes volúmenes para la administración; además, la biodisponibilidad oral del fármaco es baja. Los niveles vítreos se aproximan a los del plasma; los niveles de CSF promedian 66% de aquellos en el plasma en estado estacionario. Más de 80% del foscarnet se excreta sin cambios en la orina.

Usos terapéuticos:
El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir.

Fomivirsen
El fomivirsen, un oligonucleótido fosforotioato de 21 bases, proporciona terapia antisentido. El fármaco es complementario a la secuencia de mRNA para la principal región transcripcional inmediata-temprana del CMV e inhibe la replicación del CMV a través de mecanismos específicos e inespecíficos de la secuencia, incluida la inhibición de la unión del virus a las células.

Docosanol
El docosanol es un alcohol saturado de cadena larga que está aprobado como crema a 10% sin receta para el tratamiento del herpes bucolabial recurrente.

Idoxuridina
La idoxuridina es un análogo timidínico yodado que inhibe la replicación in vitro de varios virus de DNA, incluidos los herpéticos y los poxvirus. La idoxuridina carece de selectividad, y en bajas concentraciones inhibe el crecimiento de células no infectadas. El trifosfato inhibe la síntesis de DNA viral y se incorpora al DNA viral y celular. En Estados Unidos, está aprobada la idoxuridina sólo para el tratamiento tópico (oftálmico) de la queratitis por HSV.

Trifluridina
La trifluridina es un nucleósido pirimidínico fluorado que tiene actividad inhibidora in vitro contra los tipos 1 y 2 del HSV, CMV, variolovacuna y, en menor medida, ciertos adenovirus. Este fármaco inhibe la replicación de herpes virus, incluidas las cepas resistentes al aciclovir, y también inhibe la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente bajas. El monofosfato de trifluridina inhibe de forma irreversible la timidilato sintasa, y el trifosfato de trifluridina es un inhibidor competitivo de la incorporación de trifosfato de timidina en el DNA; la trifluridina se incorpora al DNA viral y celular. Se ha descrito HSV resistente a la trifluridina.

Amantadina y rimantadina

La amantadina y su derivado rimantadina son aminas tricíclicas configuradas de manera única. La rimantadina tiene H3C―CH―NH2 en lugar del grupo ―NH2.

Mecanismos de acción y resistencia:
La amantadina y la rimantadina inhiben la fase inicial de la replicación del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; en algunas cepas también actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizás mediada por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina. El locus primario de acción es la proteína M2 del virus de la influenza A, una proteína de membrana integral que funciona como un conducto iónico.

ADME:
Los dos adamantínicos difieren en varios aspectos. La amantadina se excreta en gran medida sin metabolizar en la orina (t1/2 de eliminación ∼12-18 h en adultos jóvenes, se duplica en los ancianos y aumenta aún más en aquellos con insuficiencia renal). Por el contrario, la eliminación de rimantadina depende de la función hepática; el fármaco está sujeto a reacciones de fase 1 y fase 2 antes de la excreción renal de metabolitos.

Usos terapéuticos:
Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacunación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga de la enfermedad. La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra los virus de influenza A susceptibles (no contra la influenza B); la rimantadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina. Prácticamente todas las cepas de gripe H3N2 que circulan en todo el mundo son resistentes a estos fármacos.

Oseltamivir
El carboxilato de oseltamivir es un análogo de estado de transición del ácido siálico, potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B. El fosfato de oseltamivir es un profármaco de éster etílico que carece de actividad antiviral. El carboxilato de oseltamivir tiene un espectro antiviral y una potencia similar a la del zanamivir: inhibe los virus de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina, y algunas variantes resistentes a zanamivir.

Zanamivir
El zanamivir es un análogo de ácido siálico que inhibe potente y específicamente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. Inhibe la replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, incluidas las cepas resistentes a la amantadina y la rimantadina, y diferentes variantes resistentes al oseltamivir.

Peramivir
El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza aprobado en fecha reciente por la FDA, indicado para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han presentado síntomas durante no más de 2 días. Mientras estuvo en desarrollo clínico, la FDA autorizó su uso de emergencia para el tratamiento de la pandemia del 2009 A/H1N1 en ciertos pacientes adultos y pediátricos.

Interferón 

Los interferones son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, inmunomoduladora y antiproliferativa. Las tres clases principales de IFN humanos con actividad antiviral significativa son α, β y γ. Los IFN alfa recombinantes usados clínicamente son proteínas no glucosiladas de unos 19500 Da, con predominio de las formas pegiladas.

Papilomavirus

La inyección intralesional de varios IFN naturales y recombinantes en condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales) se asocia con la depuración completa de dichas verrugas en 36 a 62% de los pacientes, pero se prefieren otros tratamientos. La recaída ocurre de 20 a 30% de los pacientes. La verruga vulgar puede responder al IFN-α intralesional. La administración intramuscular o subcutánea se asocia con cierta regresión del tamaño de la verruga pero una mayor toxicidad. El IFN sistémico proporciona un beneficio adyuvante en la papilomatosis laríngea juvenil recurrente y en el tratamiento de la enfermedad laríngea en pacientes mayores.