AGENTES ANTIMICÓTICOS

 

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B

Química:
La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos disponibles en la actualidad. Los compuestos de polieno macrólido comparten las características de cuatro a siete enlaces dobles conjugados, un éster cíclico interno, baja solubilidad acuosa, toxicidad sustancial cuando se administran por vía sistémica y un mecanismo común de acción antimicótica. La anfotericina B, un macrólido heptaeno, contiene siete enlaces transdobles conjugados y una 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) conectada al anillo macrólido a través de un enlace glucosídico (figura 61-2). Las propiedades anfóteras del fármaco, del que deriva su nombre, se deben a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina; estos grupos confieren solubilidad acuosa a valores extremos de pH.

Mecanismo de acción:
La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Desde hace tiempo, se considera que la anfotericina B forma poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana y permiten la fuga de moléculas e iones citosólicos, lo que conlleva a la pérdida de la integridad de la membrana.

Formulaciones:
Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente: C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC.

C-AMB. La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intravenosa. El complejo se comercializa como un polvo liofilizado para inyección. La C-AMB forma un coloide en el agua, con partículas en gran parte de menos de 0.4 µm de diámetro.
ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo formuladas para inyección. Al igual que la C-AMB, la ABCD forma una solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La ABCD proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en humanos.
L-AMB. La anfotericina B liposoma es una formulación en la cual el AMB se incorpora dentro de una formulación de vesícula liposómica unilaminar pequeña. El fármaco se suministra como un polvo liofilizado y se reconstituye con agua estéril para inyección.
ABLC. El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfotericina B con dos fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol). El ABLC se administra en dosis de 5 mg/kg en dextrosa al 5% en agua, infundida por vía intravenosa una vez al día durante 2 h. los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC que con la misma dosis de la C-AMB. El ABLC es efectivo en una variedad de micosis, con la posible excepción de la meningitis criptococócica. El medicamento está aprobado para terapia de rescate de micosis profundas.

Flucitosina
La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada relacionada con fluorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Imidazoles y triazoles
Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles. De los medicamentos en el mercado de Estados Unidos actualmente, el clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol y el luliconazol son imidazoles; el
efinaconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol y el isavuconazol son triazoles.

Mecanismo de acción:
El efecto principal de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de 14-α-esterol desmetilasa, un CYP y el producto del gen ERG11. Los imidazoles y los triazoles perjudican la biosíntesis de ergosterol, lo que resulta en el agotamiento del ergosterol de la membrana y la acumulación del producto tóxico 14α-metil-3,6-diol, lo que lleva a la detención del crecimiento, posiblemente al interrumpir el empaquetado de las cadenas acílicas de fosfolípidos y la alteración de las funciones de los sistemas enzimáticos unidos a la membrana. 

Equinocandinas
Las equinocandinas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexadepsipéptido. Tres equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina. Todas actúan a través del mismo mecanismo, pero difieren en las propiedades farmacológicas. Los hongos que son susceptibles a las equinocandinas incluyen Candida y Aspergillus spp.

Características farmacológicas generales

Mecanismo de acción: 

Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular.

Actividad antimicótica:

Las equinocandinas exhiben actividad fungicida contra especies de Candida. Por el contrario, son fungistáticos contra especies de Aspergillus y causan cambios morfológicos en los filamentos. Las equinocandinas no parecen tener actividad clínicamente útil contra hongos dimórficos, tales como H. capsulatum, no tienen actividad contra C. neoformans, Trichosporon spp., Fusarium spp. o agentes de mucormicosis.

Resistencia:

La resistencia a la equinocandina ha surgido como un problema clínico y el resultado de mutaciones que conducen a sustituciones de aminoácidos en las subunidades Fks de la glucano sintasa. Los transportadores multifármacos no parecen jugar un papel en la resistencia a la equinocandina.

Agentes activos contra la microsporidios y Pneumocistis

Los microsporidios son organismos eucariotas unicelulares formadores de esporas que alguna vez se consideraron parásitos, pero ahora se clasifican como hongos. Pueden causar varios síndromes de enfermedad, incluida diarrea en personas inmunocomprometidas.

Albendazol
Las infecciones intestinales con la mayoría de los microsporidios se tratan con albendazol, un inhibidor de la polimerización de α-tubulina.

Fumagilina
La fumagilina es un macrólido de polieno acíclico producido por el hongo A. fumigatus. La fumagilina y su análogo sintético TNP-470 son tóxicos para los microsporidios. Las personas inmunocomprometidas con microsporidiosis intestinal debida a Enterocytozoon bieneusi (que no responden tan bien al albendazol) pueden tratarse con éxito con fumagilina. Para el tratamiento de la microsporidiosis intestinal causada por E. bieneusi, la fumagilina se usa a una dosis de 20 mg por vía oral tres veces al día durante 2 semanas.

Pentamidina
Pneumocystis jiroveci es otro hongo que, hasta hace poco, se clasificaba como parásito protozoario. Es el agente causal de PJP, anteriormente conocido como PCP. La pentamidina es uno de varios fármacos o combinaciones de medicamentos utilizados para tratar o prevenir el PJP, que es una de las principales causas de mortalidad en personas inmunocomprometidas, incluidos pacientes con sida.

Agentes antimicóticos tópicos

Los agentes tópicos son útiles para el tratamiento de muchas infecciones fúngicas superficiales, como las confinadas al estrato córneo, la mucosa escamosa o la córnea. 

Imidazoles tópicos y triazoles
Los imidazoles y triazoles son clases estrechamente relacionadas de fármacos que son agentes antimicóticos sintéticos que se usan tanto por vía tópica como sistémica. Las indicaciones para su uso tópico incluyen tiña, tiña versicolor y candidiasis mucocutánea. La resistencia a los imidazoles o triazoles es rara entre los hongos que causan la tiña. La selección de uno de estos agentes para uso tópico debe basarse en el costo y la disponibilidad porque la prueba de susceptibilidad fúngica in vitro no se correlaciona con las respuestas clínicas.

 Agentes individuales

Clotrimazol
La absorción de clotrimazol es inferior al 0.5% después de la aplicación a la piel intacta; de la vagina, es 3-10%. Las concentraciones fungicidas permanecen en la vagina por hasta 3 días después de la aplicación del medicamento. En adultos, una dosis oral de 200 mg/d dará lugar inicialmente
a concentraciones plasmáticas de 0.2-0.35 μg/mL, seguidas de una disminución progresiva.

Econazol
El econazol es el derivado descloro del miconazol. El econazol penetra con facilidad en el estrato córneo y logra concentraciones efectivas a nivel de la mitad del cuero cabelludo. Aproximadamente el 3% de los receptores experimenta eritema local, ardor, escozor o comezón. El nitrato de econazol está disponible como una crema miscible en agua (1%) para aplicarse dos veces al día.

Efinaconazol
El efinaconazol es un derivado de azoleamina con excelente actividad in vitro contra el T. rubrum y T. mentagrophytes. Está disponible como una solución tópica al 10% para el tratamiento de la onicomicosis.

Miconazol
El miconazol penetra con facilidad en el estrato córneo de la piel y persiste durante más de 4 días después de la aplicación. Los efectos adversos de la aplicación tópica en la vagina incluyen ardor, picazón o irritación en aproximadamente 7% de los receptores, así como calambres pélvicos infrecuentes (0.2%), dolor de cabeza, urticaria o erupción cutánea.

Luliconazol
El luliconazol está disponible como una crema al 1% y es eficaz para el tratamiento tópico de la tiña pediátrica, tiña crural y tiña corporal interdigital causada por organismos susceptibles. Se debe aplicar al área afectada una vez al día durante 2 semanas.

Agentes antimicóticos estructuralmente diversos

Ciclopirox olamina
El ciclopirox olamina tiene actividad antimicótica de amplio espectro. Éste es un fungicida para C. albicans, E. floccosum, M. canis, T. mentagrophytes y T. rubrum. También inhibe el crecimiento de Malassezia furfur. El ciclopirox parece quelatar cationes metálicos trivalentes y de ese modo inhibe las enzimas dependientes de metales necesarias para la degradación de peróxidos dentro de la célula fúngica.

Haloprogina
La Haloprogina es un éter fenólico halogenado. Éste es un fungicida para diversas especies de Epidermophyton, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyon y Candida. Durante el tratamiento con este fármaco, en ocasiones aparece irritación, prurito, sensación de ardor, vesiculación, aumento de la maceración y “sensibilización” (o exacerbación de la lesión) en especial en el pie si se usa calzado oclusivo.

Naftifina
La naftifina es una alilamina sintética que inhibe la escualeno-2,3-epoxidasa, una enzima clave en la biosíntesis fúngica de ergosterol. El fármaco tiene actividad fungicida de amplio espectro in vitro. 

Butenafina
El clorhidrato de butenafina es un derivado de la bencilamina con un mecanismo de acción similar al de la terbinafina y la naftifina. Su espectro de actividad antimicótica y su uso también son similares a los de las alilaminas.